大肠癌转移复发“谁”之过？Nature揭示新机制 | 热心肠日报

今天是第2357期日报。

Nature：结直肠癌残留细胞导致转移复发的新机制

Nature[IF:69.504]

① 在人结直肠癌（CRC）中鉴定到一个高表达Emp1（上皮膜蛋白1）等不良预后相关基因的上皮样细胞群，称为高复发细胞（HRCs）；② HRCs不表达Lgr5及多数YAP靶基因，主要存在于原发CRC的侵袭前沿和出芽部位，起始向肝脏的微转移；③ 小鼠模型中，原发CRC切除后残留的HRCs可导致复发，切除前靶向清除原发瘤中Emp1高表达细胞可减少肝转移；④ HRCs形成的肝脏微转移缺乏成熟的肿瘤微环境，新辅助生物治疗促进免疫系统杀伤HRCs，减少术后转移复发。

Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells
11-09, doi: 10.1038/s41586-022-05402-9

【主编评语】结直肠癌（CRC）是世界第三大常见癌症，每年新增超190万患者并有超93万人因CRC死亡。约30-40%的CRC患者在根治性切除原发肿瘤的随后几年中发生转移复发，术后5年生存率仅为50%-60%。CRC的转移复发被认为是手术时残留的肿瘤细胞所致，但人们仍不完全了解CRC转移复发的机制，临床上也缺乏相应的预防和治疗手段。西班牙巴塞罗那科学技术研究所Eduard Batlle团队近日在Nature发表最新研究文章，在CRC患者体内发现了一群被称为高复发细胞（HRCs）的特殊肿瘤细胞群体，其在原发CRC切除后残留在患者体内，导致肿瘤的转移性复发。作者进而揭示了CRC残留细胞导致转移的可能机制，提供了以HRCs为靶点防治CRC肿瘤转移复发的新思路。（@芥末）

BMJ：利用遗传+非遗传风险评分预测结直肠癌

British Medical Journal[IF:93.333]

① 纳入434,587名参与者，基于GWAS数据计算多基因风险评分，并基于年龄、种族、家族史、饮酒、吸烟、医疗状况计算非遗传风险（QCancer-10）评分；② 结合多基因风险评分与QCancer-10评分，预测结直肠癌的表现优于单独的QCancer-10评分；③ 在结直肠癌高风险（前20%）的参与者中，结合多基因风险评分与QCancer-10评分，预测男性结直肠癌的敏感度及特异性分别为47.8%及80.3%，预测女性结直肠癌的敏感度及特异性分别为42.7%及80.1%。

Integrating genome-wide polygenic risk scores and non-genetic risk to predict colorectal cancer diagnosis using UK Biobank data: population based cohort study
11-09, doi: 10.1136/bmj-2022-071707

【主编评语】British Medical Journal上发表的一项基于人群的队列研究结果，在超过43万名英国参与者中，结合多基因风险评分与非遗传风险评分，相比于单独的非遗传风险评分，可更好地预测结直肠癌。（@aluba）

直肠出血及贫血或可作为结直肠癌的警报特征

Endoscopy[IF:9.776]

① 纳入31项研究，共涉及45,100名患者，结直肠癌患病率在0.2%到22%之间，通过荟萃分析评估警报特征的诊断性能；② 体重降低、排便习惯改变、缺铁性贫血、贫血、直肠出血的敏感性分别为12.4%、26.3%、23.6%、24.6%及49%，特异性分别为91.9%、78.6%、92%、90.4%及69.8%；③ 平均5.3名直肠出血并接受结肠镜检查的患者中，或平均6.7名贫血并接受结肠镜检查的患者中，可确诊一例结直肠癌。

Clinical value of alarm features for colorectal cancer. A Meta-Analysis
10-14, doi: 10.1055/a-1961-4266

【主编评语】Endoscopy上发表的一项荟萃分析结果，总结了31项研究（共涉及4.5万名患者）的数据后发现，各种警报特征（包括体重降低、排便习惯改变、缺铁性贫血、贫血、直肠出血）诊断结直肠癌的敏感性均较低，仅有直肠出血及贫血可作为临床价值的警报特征。（@aluba）

国内团队JAMA子刊：电针灸或可促进结直肠癌切除术后的胃肠功能恢复

JAMA Surgery[IF:16.681]

① 设计一项多中心、随机、对照试验，纳入248例腹腔镜结直肠癌切除术后患者，分电针组（EA）和假针组（SA）治疗4天，留针30分/次，均在加速康复外科（ERAS）路径下接受术后护理；② EA组患者首次排气（中位数：44.3比58.9h）、排便（76.4比90h）、耐受半流质饮食（105.8比116.5h）和固体饮食时间（181.8比190.3h）均显著低于SA组；③ 相比SA组，EA组延迟性术后肠麻痹发生风险降低近一半；④ 电针可视为ERAS方案辅助手段，以促进胃肠功能恢复。

Electroacupuncture vs Sham Electroacupuncture in the Treatment of Postoperative Ileus After Laparoscopic Surgery for Colorectal Cancer A Multicenter, Randomized Clinical Trial
11-02, doi: 10.1001/jamasurg.2022.5674

【主编评语】术后肠麻痹是因手术引起的术后胃肠动力障碍性疾病，其发生会延缓术后恢复、延长住院时间、增加医疗费用，目前临床中尚缺乏有效的治疗药物。近日，北京中医药大学刘存志、首都医科大学附属北京友谊医院杨盈赤及团队在JAMA Surgery发表最新研究，基于多中心研究设计，采用假针对照，联合4家三甲医院共纳入248例腹腔镜结直肠癌切除术后患者，随机分为电针组和假针组，术后连续治疗4天，发现电针组患者首次排气、排便、耐受半流质饮食和固体饮食时间均明显低于假针组，且延迟性术后肠麻痹的发生风险降低近一半。总之，该研究表明电针灸对腹腔镜结直肠癌术后胃肠功能恢复有促进作用，也为未来促进中西医优势互补奠定了新基础。（@九卿臣）

热休克蛋白HSP25或是肠癌防治的新靶点

EMBO Molecular Medicine[IF:14.26]

① 缺失抑癌基因Apc的肠类器官、小鼠和人的肠道腺瘤中热休克蛋白HSP25表达均升高；② 机制上，Apc的缺失及随后激活的Wnt/β-catenin信号直接驱动了HSP25的表达上调；③ 体外实验中，敲除或药物抑制HSP25显著抑制了缺失Apc的肠类器官来源的单细胞的集落形成能力，但不影响缺失Apc的肠类器官的生长；④ 小鼠模型中，药物抑制HSP25可以显著抑制Apc缺失引发的隐窝部位活跃的细胞增殖并减少肠道腺瘤发生，尤其是在小肠远端区域。

Intestinal Apc-inactivation induces HSP25 dependency
11-02, doi: 10.15252/emmm.202216194

【主编评语】大多数结直肠癌存在抑癌基因Apc的早期突变，导致Wnt通路的过度激活并形成癌前腺瘤。肠上皮细胞中Apc驱动的恶性转化与细胞的过度增殖、细胞骨架重塑和mRNA转录翻译的全局性增加有关，这就导致癌细胞依赖伴侣蛋白如热休克蛋白以维持应对细胞内的蛋白质毒性应激。荷兰阿姆斯特丹大学医疗中心Louis Vermeulen、Jarom Heijmans及其团队近日在EMBO Molecular Medicine发表研究文章，发现热休克蛋白HSP25在Apc缺失驱动的肠道癌前腺瘤发生中发挥重要作用，为肠癌的防治提供了新的潜在靶点。（@芥末）

Nature Reviews：胆囊癌简介（综述）

Nature Reviews Disease Primers[IF:65.038]

① 女性胆囊癌发病率高于男性，南美、南亚及东南亚发病率最高；② 胆囊癌确诊时通常是晚期，表现为疼痛、黄疸、呕吐、体重降低；③ 手术切除是唯一的根治手段，但仅有少数患者适合手术，晚期患者常用系统性化疗，新辅助化疗可增加适合手术的患者；④ 胆结石及致石性胆汁可促进胆囊上皮细胞的死亡及再生，从而促进恶性转化及肿瘤进展；⑤ 70-90%的胆囊癌从胆结石发展而来，经历化生-异型增生-癌变的过程，5-10%的胆囊癌从腺瘤前驱病变发展而来。

Gallbladder cancer
10-27, doi: 10.1038/s41572-022-00398-y

【主编评语】Nature Reviews Disease Primers上发表的一篇PrimeView，简单介绍了胆囊癌的流行病学数据、发病机制、诊断及治疗手段。（@aluba）

国内团队Nature子刊：表征中国人群队列食管癌体细胞基因组结构变异

Nature Communications[IF:17.694]

① 对528个配对基因组进行全基因组分析，探究基因组结构变异（SV）模式及其在食管鳞状细胞癌（ESCC）的临床意义；② 基于SV大小和重排模式对其特征解码，开发出一种基于图的方法来查找和分类复杂重排（涉及≥2个的SV事件）；③ 不同重排特征展示了可变的基因组指标，折返倒置常发生在中心体附近；④ 功能实验证实了PTHLH基因的致癌作用及其与增强子的相互作用；⑤ 染色体外环状DNA（ecDNA）存在于14%的ESCC中，并对驱动基因具有很强的选择性优势。

Characterization of somatic structural variations in 528 Chinese individuals with Esophageal squamous cell carcinoma
10-22, doi: 10.1038/s41467-022-33994-3

【主编评语】食管癌是最具侵袭性的癌症之一，为全球第六大癌症死亡原因。食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要病理类型，其五年生存率约为30.3%。详细了解ESCC遗传基础和潜在的突变机制对于药物开发和临床治疗至关重要。近日，中国医学科学院詹启敏、刘芝华和山西医科大学崔永萍及团队在Nature Communications发表最新研究，对528个配对基因组进行了全基因组分析，发现不同的重排特征展示了可变的基因组指标（折返倒置往往发生在中心体附近）。此外，功能实验证实了PTHLH基因的致癌作用及其与增强子的相互作用，染色体外环状DNA存在于14%的ESCC中，对驱动基因具有很强的选择性优势。总之，该研究为未来进一步靶向干预食管癌提供了新见解。（@九卿臣）

Nature子刊：谷氨酰胺合成酶催化产生的N5-甲基谷氨酰胺或可作为肝癌标志物

Nature Chemical Biology[IF:16.174]

① 敲除小鼠肝脏谷氨酰胺合成酶（GS）后，肝脏和血清中谷氨酸增加、谷氨酰胺减少，血清游离铵增加；② 非靶向代谢组学显示，敲除或药物抑制小鼠肝脏GS，肝脏、血清中N5-甲基谷氨酰胺水平显著下降；③ 体内外实验表明，GS催化甲胺和谷氨酸转化为N5-甲基谷氨酰胺，而体内的甲胺底物来自于肠道菌群；④ β-catenin突变驱动的肝癌小鼠中，癌细胞GS水平升高导致N5-甲基谷氨酰胺合成增加，血清和尿液中N5-甲基谷氨酰胺升高水平与小鼠的肿瘤负荷相关。

Hepatic glutamine synthetase controls N5-methylglutamine in homeostasis and cancer
10-24, doi: 10.1038/s41589-022-01154-9

【主编评语】谷氨酰胺合成酶（GS）催化谷氨酸和游离铵生成谷氨酰胺，参与肝脏对机体代谢过程中产生的铵的清除，而谷氨酰胺在神经传递和神经发育中发挥重要作用。近日，英国格拉斯哥大学及英国癌症研究院Saverio Tardito及其团队在Nature Chemical Biology发表文章，发现GS能够利用谷氨酸和甲胺合成谷氨酰胺的类似物N5-甲基谷氨酰，且β-catenin突变驱动的肝癌小鼠血清和尿液中N5-甲基谷氨酰水平升高，表明N5-甲基谷氨酰或可作为肝癌的潜在生物标志物。（@芥末）

浙江大学：新型载药共组装体或可用于递送抗肿瘤药物？

Biomaterials[IF:15.304]

① 合成一种ω3-脂肪酸共轭聚乙二醇（PEG）高分子，基于赖氨酸将ω3-二十二碳六烯酸（DHA2）与PEG偶联获得DHA2-PEG；② 相比传统PEG材料，DHA2-PEG载药纳米胶束能适用于更多疏水性药物分子，胶束粒径小、稳定性高；③ 基于喜树碱衍生物FL118，通过DHA对药物C20-羟基结构修饰，将FL118前药与DHA2-PEG共组装，获得载药共组装体；④ 动物体内，载药共组装体可显著缓解药物毒副作用和致死性，在炎症性肠癌和HCT116皮下瘤模型中也有明显的抑瘤效果。

De novo engineering of both an omega-3 fatty acid-derived nanocarrier host and a prodrug guest to potentiate drug efficacy against colorectal malignancies
09-21, doi: 10.1016/j.biomaterials.2022.121814

【主编评语】药物载体相容性会影响药物给药效率以及对应的治疗效果和耐受性，尽管在过去的几十年里，许多生物可降解的载体材料已经被开发出来，但将治疗药物和载体有效结合在一起的化学策略仍很有限。近日，浙江大学王杭祥及团队在Biomaterials发表最新研究，设计了一种易于合成、生物相容性高、可生物降解且能被肿瘤细胞快速摄取的二十二碳六烯酸-聚乙二醇偶联物（DHA2-PEG），通过与水溶性低、体内毒性较高的喜树碱衍生物FL118结合，获得载药共组装体可显著缓解药物毒副作用和致死性，在炎症性肠癌和HCT116皮下瘤模型中也有明显的抑瘤效果。总之，该研究为未来靶向干预肠癌提供了新思路，值得关注。（@九卿臣）

许红霞+石汉平：机器学习或有助于癌症恶病质诊断

American Journal of Clinical Nutrition[IF:8.472]

① 开发了一种机器学习模型，基于肿瘤类型、胃肠道症状、肿瘤分期和血清生化指标等变量构建逻辑回归算法，用于在缺少患者体重减轻信息的情况下识别恶病质；② 回顾性纳入12774例癌症患者，其中5261例被诊断为恶病质，随机选择75%作为训练队列，另25%为验证队列；③ 模型能够较好的预测恶病质（AUC=0.763），结果优于多种现有算法；④ 校准曲线表明模型预测结果与实际诊断之间一致性良好（准确度=0.714，敏感性=0.580，特异性=0.808）。

Identifying cancer cachexia in patients without weight loss information: machine learning approaches to address a real-world challenge
09-12, doi: 10.1093/ajcn/nqac251

【主编评语】约35%的癌症患者患有恶病质，表现为体重下降、骨骼肌和脂肪组织丢失，常见于晚期癌症患者和恶性肿瘤患者，对患者的生活质量和化疗效果造成负面影响，约20%-30%的肿瘤死亡可归因于恶病质。目前癌症恶病质的诊断广泛依赖于患者报告的历史体重，如果不能准确回忆这一信息，可能会导致严重低估癌症恶病质。陆军军医大学陆军特色医学中心许红霞、首都医科大学北京世纪坛医院石汉平教授及其团队近日在American Journal of Clinical Nutrition发表最新研究文章，开发了一种不依赖于患者体重减轻信息的机器学习算法，可利用肿瘤类型、胃肠道症状、肿瘤分期和血清生化指标等临床信息识别恶病质，或将有助于改善临床及营养决策，辅助癌症患者的治疗。（@芥末）

感谢本期日报的创作者：芥末，aluba，白蓝木，九卿臣

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容